Vitamina B12 E Sua Deficiência Uma Visão Sistêmica

Vitamina B12: Repercussões Sistêmicas da Sua Deficiência no Organismo Humano

Dr. João Ricardo Magalhães Gonçalves Diretor Laboratório João Paulo

Introdução

A deficiência de vitamina B12 (cobalamina) permanece subdiagnosticada, embora até 20 % da população adulta apresente níveis inadequados, proporção que pode ultrapassar 40 % em idosos e pacientes institucionalizados . Trata-se de um cofator indispensável a duas enzimas nucleares para o metabolismo humano — a metionina-sintase e a L- metilmalonil-CoA-mutase — que participam, respectivamente, dos ciclos de metilação do folato/homocisteína e da oxidação dos ácidos graxos ímpares. A carência prolongada desencadeia desde megaloblastose hematológica a complicações neurológicas irreversíveis, além de desregulação epigenética sistêmica.

Relevância integrativa da B12 no organismo humano

Num modelo de medicina integrativa, a cobalamina se destaca como elo entre nutrição, genética, neuroendocrinologia, cardiometabolismo e imunomodulação. Ao assegurar o fornecimento de grupamentos metil para a síntese de S-adenosil-metionina (SAMe), ela regula a expressão gênica por metilação do DNA e de histonas, influencia a plasticidade sináptica e governa vias antirradicais livres via glutationa-redutase dependente de metionina. Os mesmos caminhos impactam a biossíntese de neurotransmissores, a homeostase da homocisteína — marcador inflamatório e trombogênico — e o equilíbrio redox mitocondrial. Consequentemente, a deficiência de B12 constitui fator de risco para distúrbios cognitivos, doenças cardiovasculares, disfunções imunológicas e aceleração de processos de envelhecimento celular.

Conceituação bioquímica das formas de cobalamina

Metilcobalamina (MeCbl) é a forma ativa no citosol, doando metil ao folato para conversão de 5-metiltetraidrofolato em tetraidrofolato, etapa essencial para a síntese de timidilato e purinas no DNA. Paralelamente, converte homocisteína em metionina, etapa que reduz tanto a neurotoxicidade quanto o potencial aterogênico da homocisteína

.

Adenosilcobalamina (AdoCbl) atua na mitocôndria como cofator da L-metilmalonil- CoA-mutase, permitindo a entrada do propionil-CoA (derivado de aminoácidos de cadeia ímpar e ácidos graxos ímpares) no ciclo do ácido cítrico. Falha nesta via eleva o ácido metilmalônico (MMA) — hoje marcador precoce de deficiência funcional .

Cianocobalamina (CnCbl) e hidroxocobalamina (OH-Cbl) são pró-drogas sintéticas ou bacterianas que se convertem em MeCbl e AdoCbl após absorção e transporte. A CnCbl, presente na maioria dos suplementos orais, é estável e barata, porém depende de conversão hepática. A OH-Cbl, disponível em formulações injetáveis, exibe maior afinidade pela transcobalamina II, prolongando a meia-vida plasmática.

Absorção, transporte e fatores limitantes

A absorção fisiológica envolve (1) liberação gástrica da B12 ligada às proteínas dietéticas por ação do HCl e da pepsina; (2) complexação com haptocorrina salivar; (3) dissociação no duodeno por proteases pancreáticas; (4) ligação ao fator intrínseco (FI) produzido pelas células parietais; e (5) endocitose ileal mediada pelo receptor cubilina- amnionless. Posteriormente, cerca de 20 % da cobalamina circula ligada à transcobalamina II (holotranscobalamina, forma biologicamente disponível), enquanto 80 % permanece associada à haptocorrina. Gastrectomia parcial, acloridria, acloridria induzida por inibidores de bomba de prótons, insuficiência pancreática, doença de Crohn ileal e mutações do cubn/amnionless reduzem drasticamente essa etapa de transporte, explicando a alta prevalência em idosos.

Tipos de suplementação e desafios na terceira idade

Oral convencional (cianocobalamina 500–2000 µg/dia): depende da via de FI. Ensaios controlados confirmam eficácia em doses > 1000 µg, mas com cinética sanguínea lenta em portadores de gastrite atrófica ou

acloridria .

Sucrosomial® B12: incorpora cobalamina em fosfolipídio-sucrósio,

permitindo absorção passiva paracelular (sem FI) e elevação mais rápida dos níveis séricos, inclusive em pacientes com anemia perniciosa .

Sprays sublinguais (MeCbl): exploram difusão mucosa, mas a evidência clínica ainda é limitada.

Injeções intramusculares (OH-Cbl 1 mg/semana × 4; depois mensal): preferenciais em déficits neurológicos, bariátricos e uso prolongado de metformina.

Altas doses via via nasal: aprovadas pelo FDA para casos com má- absorção moderada.

Nos idosos, a hipocloridria, o uso crônico de metformina ou IBP e a redução do fluxo gástrico comprometem a ruptura do complexo alimento-B12, tornando regimes parenterais ou formas sucrosômicas vantajosos.

| Neurocognição, Cardiometabolismo e Metilação

Sistema cognitivo: do turnover de neurotransmissores à integridade mielínica

A carência de B12 compromete, antes de tudo, a geração de S-adenosil-metionina (SAMe) — doador universal de grupamentos metil que participa da síntese de serotonina, dopamina e noradrenalina. A queda de SAMe diminui a metilação da fosfatidiletanolamina a fosfatidilcolina, essenciais à fluidez de membrana sináptica, e

reduz a hidroxilação de dopamina a noradrenalina. O resultado clínico manifesta-se como depressão, fadiga e déficit de memória, precedendo muitas vezes a anemia megaloblástica. Estudos em pacientes com transtorno depressivo maior mostram correlação direta entre níveis séricos < 200 pg/mL e gravidade dos sintomas, mediada por hiper-homocisteinemia e depleção de SAMe .

Nos neurônios, o acúmulo de ácido metilmalônico (MMA) — consequência da inatividade da L-metilmalonil-CoA-mutase — provoca incorporação anômala de ácidos graxos ímpares nos esfingolipídios da bainha de mielina. Essa instabilidade explica parestesias, ataxia e degeneração combinada subaguda observadas mesmo na ausência de anemia.

B12 e a prevenção do Alzheimer

Três eixos bioquímicos fundamentam a ação neuroprotetora:

Redução da homocisteína – concentrações elevadas favorecem fosforilação tau, estresse oxidativo e disfunção endotelial cerebral; a

suplementação de B12 + folato diminui o MMSE Δ –0,21 (IC 95 % 0,01-0,32) em ensaios de 6 meses .

Modulação epigenética – SAMe regula a metilação do promotor de BACE1, enzima chave na geração de β-amiloide; hipometilação induz maior

deposição.

Proteção mitocondrial – cobalamina mantém o fluxo de succinil-CoA no ciclo de Krebs; em modelos murinos, a deficiência aumenta fragmentação mitocondrial e produção de Aβ .

Embora os RCTs ainda mostrem efeitos modestos, a redução sustentada de homocisteína e o suporte bioenergético mitocondrial constituem racional robusto para uso adjuvante em estágios prodrômicos.

Sistema cardiovascular: além do folato no eixo homocisteína-NO

Cobalamina, ao regenerar metionina a partir da homocisteína, reduz em média 4,1 μmol/L desse aminoácido nas meta-análises de 21 RCTs (doses > 500 µg, ≥ 12 semanas) — magnitude associada a queda de 10 % no risco de AVC isquêmico em

coortes prospectivas . A homocisteína elevada prejudica a síntese de óxido nítrico, oxida LDL e ativa fatores pró-trombóticos; logo, a correção da B12 integra-se às estratégias de cardioproteção em síndromes metabólicas e em portadores de mutações MTHFR C677T.

Metilação e epigenética: a engrenagem um-carbono

No ciclo folato-metionina, a metilcobalamina entrega o grupamento metil ao 5- metiltetraidrofolato, formando metionina e reabastecendo o pool de SAMe. A deficiência eleva S-adenosil-homocisteína, potente inibidor de metiltransferases, gerando hipometilação global do DNA. Meta-análise do PACE Consortium revela que 56 % dos sítios CpG cordão-umbilical exibem maior metilação por cada desvio-padrão de B12 materna, sugerindo influência transgeracional sobre expressão gênica do

desenvolvimento . Em adultos, hipometilação atinge genes neurotróficos, inflamatórios (NF-κB) e de ciclo celular, o que relaciona deficiência crônica a neurodegeneração e carcinogênese.

Estresse oxidativo e inflamação crônica

Cobalamina funciona como scavenger direto de radicais superóxido; sua ausência eleva ROS por auto-oxidação da homocisteína e diminui síntese de glutationa, dado que o fluxo metionina → cisteína via CBS depende de SAMe. Modelos murinos deficientes mostram up-regulação de TNF-α, ativação de NF-κB e acúmulo de Aβ, enquanto a reposição inibe essa cascata pró-inflamatória . Assim, B12 atua duplamente como antioxidante e modulador imunometabólico, fator crítico em doenças crônicas de baixo grau inflamatório.

| Energia, SNC, Digestão, Hematopoiese e Genética

Produção energética e metabolismo mitocondrial

A vitamina B12, via sua forma adenosilcobalamina (AdoCbl), é cofator direto da L- metilmalonil-CoA-mutase, enzima que converte metilmalonil-CoA em succinil-CoA, etapa crucial para a entrada de substratos no ciclo de Krebs. Quando esse processo é interrompido, como na deficiência funcional da B12, o acúmulo de ácido metilmalônico (MMA) compete com o succinil-CoA e compromete a fosforilação oxidativa, com queda na produção de ATP.

Essa disfunção mitocondrial se manifesta clinicamente como fadiga crônica, intolerância ao exercício, bradicinesia e hipotonia, especialmente em idosos e pacientes com doença crônica. Paralelamente, a cobalamina contribui indiretamente para a oxidação de ácidos graxos e aminoácidos de cadeia ímpar, além de favorecer a síntese do heme mitocondrial, indispensável às citocromoxidades do sistema respiratório.

Além disso, estudos mostram que baixos níveis de B12 comprometem a função da desiodase tipo 2 (D2), que converte T4 em T3 ativo no sistema nervoso central. Essa inibição acarreta fadiga mesmo com função tireoidiana aparentemente normal, revelando a importância da B12 para o metabolismo energético integrado ao eixo HPT (hipotálamo–pituitária–tireoide).

Efeito sobre o sistema nervoso central

No SNC, a B12 atua na manutenção da bainha de mielina, na integridade dos oligodendrócitos e na síntese de neuropeptídeos. A sua deficiência está associada a:

Degeneração combinada subaguda da medula espinhal, principalmente nas colunas posteriores e laterais, resultando em parestesias, perda de propriocepção, marcha atáxica e, em casos extremos, paraplegia;

Depressão e irritabilidade, pela redução de SAMe e pelo desequilíbrio na síntese de serotonina e dopamina;

Comprometimento cognitivo progressivo, mesmo em pacientes jovens, pela hipometilação de genes relacionados à plasticidade sináptica;

Potencialização da neurotoxicidade glutamatérgica, uma vez que a B12 modula a expressão de transportadores de glutamato e de GABA, afetando o equilíbrio excitatório-inibitório.

Casos documentados de demência por deficiência de B12 (reversível em fases iniciais) reforçam sua avaliação rotineira em diagnósticos diferenciais de síndromes demenciais.

Efeito sobre o sistema digestivo

A deficiência de B12 pode ser causa e consequência de alterações digestivas. Por um lado, doenças como gastrite atrófica, acloridria, doença celíaca, Crohn e infecções por H. pylori comprometem sua absorção. Por outro, sua carência impacta:

A regeneração do epitélio intestinal, pela interferência no ciclo do folato e na síntese de DNA, levando à atrofia de vilosidades e má absorção secundária;

A motilidade gástrica e intestinal, por déficit na produção de neurotransmissores entéricos;

A disbiose intestinal, especialmente pela sobreposição de

supercrescimento bacteriano (SIBO) em pacientes com má absorção de B12 e trânsito lento.

Além disso, há evidências de que níveis baixos de B12 estão associados à síndrome do intestino irritável (SII) e a quadros de hipocloridria funcional.

Sistema hematológico: além da anemia megaloblástica

A manifestação clássica da deficiência é a anemia macrocítica megaloblástica, resultante da falência na síntese de timidilato (pela falta de tetraidrofolato regenerado via B12), com apoptose intramedular de precursores eritroides.

Contudo, a B12 também afeta:

A granulopoese, podendo gerar neutropenia com hipersegmentação nuclear;

A trombopoese, levando a plaquetopenia discreta;

O risco trombótico, por hiper-homocisteinemia, especialmente em jovens com mutações MTHFR ou fatores protrombóticos associados;

A viscosidade sanguínea e metabolismo endotelial, via impacto na síntese de óxido nítrico.

Importante destacar que a B12 sérica pode estar normal em estados inflamatórios ou em casos de haptocorrina aumentada, sendo os melhores marcadores funcionais o ácido metilmalônico (MMA) e a homocisteína total.

Fatores genéticos e polimorfismos

Polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo da B12 e sua utilização são comuns, como:

MTHFR C677T e A1298C – alteram a conversão de 5,10-

metilenotetraidrofolato em 5-metiltetraidrofolato, exacerbando os efeitos da deficiência de B12 e elevando a homocisteína;

TCN2 776C>G – polimorfismo no gene da transcobalamina II que reduz a entrega celular de cobalamina ativa (holoTC);

Fut2 (Secretor Status) – mutações podem afetar a microbiota intestinal e predispor à má absorção da B12;

CUBN/AMN – genes relacionados ao receptor de cubilina no íleo; defeitos causam má absorção hereditária.

A presença de variantes genéticas justifica a necessidade de individualização da suplementação, bem como o uso de formas ativas como a metilcobalamina.

Relação com ácido metilmalônico e homocisteína

Ácido metilmalônico (MMA): marcador sensível da deficiência

mitocondrial de B12. Ele se eleva quando a AdoCbl está baixa e pode preceder alterações hematológicas. Valores > 270 nmol/L sugerem

deficiência funcional.

Homocisteína: se eleva quando há falha na metilação da homocisteína em metionina por falta de MeCbl. A homocisteína é neurotóxica, pró- inflamatória e aterogênica, sendo também influenciada por B6 e folato.

A dosagem simultânea de B12, MMA e homocisteína é ideal para uma avaliação bioquímica completa do status funcional da cobalamina.

| Níveis Ideais, Longevidade e Conclusão Integrativa

Níveis ideais de vitamina B12 segundo evidência recente

As diretrizes laboratoriais convencionais definem como referência:

Deficiência: < 200 pg/mL (148 pmol/L)

Zona cinzenta: 200–350 pg/mL

Suficiência: > 350 pg/mL

Contudo, estudos funcionais indicam que alterações neurológicas podem ocorrer com níveis entre 300–400 pg/mL, especialmente em indivíduos com alta homocisteína ou MMA elevado. Assim, sociedades médicas como a Academy of Nutrition and Dietetics e a British Committee for Standards in Haematology recomendam níveis alvo de 500–700 pg/mL, sobretudo para:

Idosos (> 60 anos)

Gestantes

Pacientes com disfunção cognitiva

Usuários crônicos de metformina ou inibidores de bomba de prótons

Portadores de mutações MTHFR

Indivíduos com doenças autoimunes gastrintestinais

Marcadores funcionais ideais:

Ácido metilmalônico (MMA): < 270 nmol/L

Homocisteína: < 10 μmol/L

A análise combinada desses biomarcadores permite detecção precoce da deficiência funcional antes mesmo da queda nos níveis séricos totais, que podem ser falseados por haptocorrina aumentada em inflamações crônicas ou doenças hepáticas.

Vitamina B12 e longevidade: biomarcador de envelhecimento saudável

A longevidade saudável está ligada à preservação da função mitocondrial, estabilidade genômica, equilíbrio epigenético e controle da inflamação — todos esses pilares modulados direta ou indiretamente pela B12.

Estudos populacionais, como o NHANES III e o Framingham Offspring Study, mostram que indivíduos com níveis adequados de B12 têm menor risco de:

Declínio cognitivo progressivo

Fragilidade e sarcopenia

Doença coronariana precoce

Acidente vascular cerebral

Mortalidade global ajustada por comorbidades

Além disso, níveis elevados de homocisteína estão entre os mais fortes preditores de mortalidade cardiovascular e por todas as causas, sendo a correção da deficiência de B12 um ponto central de intervenção.

O efeito pró-longevidade da cobalamina se dá por:

Redução da peroxidação lipídica

Preservação da plasticidade sináptica

Estímulo à neurogênese e mielinização

Redução da senescência celular por hipometilação do DNA

Melhora da bioenergética celular via produção eficiente de ATP

Programas de longevidade integrativa, hoje aplicados em centros de medicina funcional e preventiva, já incluem a modulação epigenética via SAMe, e a otimização do eixo metilação-B12-folato como componentes terapêuticos centrais.

Certamente. Aqui está um trecho discursivo e cientificamente fundamentado que você pode integrar ao artigo, no ponto que julgar mais adequado (por exemplo, após a seção sobre digestão ou após genética funcional):

Relação da Vitamina B12 com a Função Hepática

O fígado desempenha papel central no metabolismo, armazenamento e redistribuição da vitamina B12. Estima-se que cerca de 50% a 90% do total de cobalamina do organismo esteja armazenado no fígado, principalmente sob forma de hidroxocobalamina e adenosilcobalamina, prontamente convertidas em suas formas ativas conforme a demanda sistêmica.

A função hepática impacta a B12 em múltiplos níveis:

Armazenamento e liberação: Em indivíduos com hepatopatias crônicas, como cirrose hepática, esteatose avançada ou hepatites virais, há perda da capacidade de armazenamento e comprometimento da liberação regulada de B12, resultando em flutuações paradoxais nos níveis séricos. Nesses casos, valores plasmáticos podem estar elevados ou normais, mascarando deficiência funcional tecidual.

Síntese de transcobalamina II: O fígado é um dos principais sítios de síntese dessa proteína transportadora. Em hepatopatias avançadas, a redução da transcobalamina II pode comprometer a biodisponibilidade da cobalamina ativa (holotranscobalamina), mesmo com níveis totais normais.

Produção e depuração de haptocorrina: O fígado também participa na depuração da haptocorrina-B12 (forma inativa), e sua disfunção pode levar à acumulação desta fração, o que inflaciona falsamente a dosagem laboratorial de B12 total. Assim, em doenças hepáticas, a B12 sérica total perde valor diagnóstico isoladamente.

Metabolismo do ciclo metionina-homocisteína: A deficiência hepática compromete vias como a da betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT), que colabora com a via dependente da B12 para metilação da homocisteína. Em hepatopatias graves, essa compensação é prejudicada, favorecendo a hiper-homocisteinemia, com risco cardiovascular e neurotóxico acentuado.

Relação com o metabolismo da glutationa e detoxificação: O fígado também regula a síntese de glutationa via a conversão de metionina em cisteína — processo dependente da integridade do ciclo da metionina e, portanto, da vitamina B12. Em deficiências hepáticas, há acúmulo de

espécies reativas e redução da capacidade antioxidante sistêmica, fenômeno agravado por hipovitaminose B12.

Isso reforça a importância de avaliar B12 funcional com apoio de MMA e homocisteína em pacientes com doenças hepáticas, pois a dosagem sérica pode ser falha. Além disso, justifica a estratégia de suplementação ativa e precoce nesses casos, visando restaurar vias bioquímicas hepato-dependentes. A avaliação da função hepática é fundamental em contextos que há baixa persistente de vitamina B12.

Conclusão

A vitamina B12 é um nutriente bioquímico central, com implicações clínicas vastas que transcendem a hematologia. Na prática médica contemporânea — sobretudo na nutrologia, geriatria, psiquiatria, neurologia e endocrinologia —, sua avaliação e suplementação merecem abordagem funcional e individualizada.

A carência de cobalamina afeta:

A produção energética mitocondrial e o metabolismo do ATP

A síntese e regulação de neurotransmissores, implicando diretamente no humor, cognição e neuroproteção

O equilíbrio da metilação epigenética, modulando a expressão gênica e a longevidade celular

O sistema cardiovascular, por meio do controle da homocisteína

O equilíbrio redox, atuando como antioxidante direto e indutor de glutationa

A integridade hematopoiética, com risco trombótico funcional mesmo na ausência de anemia

A homeostase digestiva e imunológica, inclusive influenciando a microbiota e a motilidade

Para uma conduta clínica atualizada e segura, é imprescindível considerar não apenas o valor absoluto de B12 sérica, mas também biomarcadores funcionais (MMA e homocisteína), com metas mais altas do que os referenciais laboratoriais antiquados.

A abordagem integrativa requer ainda atenção à genética individual (MTHFR, TCN2, FUT2, CUBN), ao histórico clínico, ao uso medicamentoso e às vias de administração da suplementação.

Num cenário de envelhecimento populacional, neuroinflamação crônica e fadiga

generalizada, a vitamina B12 emerge não como mero “suplemento”, mas como agente terapêutico epigenético, mitocondrial e neuroprotetor, com impacto direto na saúde, prevenção e longevidade.

Bibliografia selecionada

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Sobre o Dr. João Ricardo

Dr. João Ricardo Magalhães Gonçalves é especialista em exames laboratoriais, metabolismo e genética. CEO do Laboratório João Paulo, autor de livros médicos e conselheiro de empresas na área da saúde.

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